众病之王：癌症传

摘要

《众病之王：癌症传》是印度裔美国医生及科普作家悉达多·穆克吉的普利策获奖作品。它以“传记”的形式，详尽追溯了人类对癌症的认识、抗争和理解的数千年历史。

书中，癌症被描绘成一个古老、狡猾且不断变异的“众病之王”。穆克吉从古埃及的病例文献写起，历数了希波克拉底的“体液说”，盖伦的“黑胆汁理论”，到19世纪魏尔啸发现癌症的细胞本质，以及哈尔斯特德开创性的根治性乳腺切除术。

20世纪是癌症治疗探索的爆发期。书中浓墨重彩地描绘了化疗的诞生与发展：从二战期间氮芥的意外发现，到“化疗之父”西德尼·法伯利用叶酸拮抗剂治疗儿童白血病，开启了化疗时代。玛丽·拉斯克等社会活动家推动了美国“抗癌战争”的兴起和国家癌症研究所（NCI）的建立，为癌症研究注入了巨大资源。然而，早期化疗的“地毯式轰炸”策略也带来了巨大痛苦和有限疗效。

随着分子生物学的进步，科学家们逐渐揭示了癌症的遗传学基础，发现了致癌基因和抑癌基因，理解了细胞信号通路在癌变中的作用。这催生了更精准的靶向治疗，如针对慢性粒细胞白血病的格列卫，以及针对特定乳腺癌的赫赛汀，标志着癌症治疗进入新纪元。

穆克吉不仅记录了科学的突破和医学的进展，也穿插了患者的真实故事、研究者的艰辛探索以及社会、政治、文化因素对癌症认知和治疗的影响。他强调，尽管人类在抗癌斗争中取得了显著成就，但癌症的复杂性和适应性意味着这场战争远未结束。未来，预防、早期诊断、个性化治疗和对癌症生物学更深层次的理解将是战胜这一顽疾的关键。

内容精简

《众病之王：癌症传》这本书可以大致分为四个主要的历史和主题发展阶段，来构成其核心叙事。

第一部分：古代认知到手术先驱 (从古至今 - 19世纪末)

• 癌症的古老面孔与早期理论：

  • 古埃及与希波克拉底： 书中开篇追溯至公元前数千年的古埃及，记载了疑似乳腺癌的病例，并提及当时人们对这种无法治愈的“肿块”的无奈。古希腊“医学之父”希波克拉底首次使用“karkinos”（螃蟹）来形容恶性肿瘤的浸润性生长，并将其归咎于“黑胆汁”失衡的体液学说。这一理论统治了西方医学近两千年。
  • 中世纪的停滞： 在接下来漫长的中世纪，由于宗教和文化的原因，人体解剖受到限制，对癌症的认知基本停滞不前，主要沿袭盖伦对希波克拉底学说的阐释。

• 文艺复兴与解剖学的兴起：

  • 维萨里与帕雷： 文艺复兴带来了科学精神的复苏。维萨里通过人体解剖挑战了盖伦的许多错误观点，为医学发展奠定了基础。外科医生如帕雷开始尝试更积极地切除体表肿瘤，但成功率极低，且缺乏对癌症本质的理解。

• 细胞病理学的革命与手术的曙光：

  • 比夏与魏尔啸： 18世纪末至19世纪，随着显微镜技术的发展，法国的泽维尔·比夏提出疾病源于特定组织而非全身“体液失衡”的观点。19世纪中期，德国病理学家鲁道夫·魏尔啸石破天惊地提出“所有细胞来源于细胞”（omnis cellula e cellula），并明确指出癌症是细胞的疾病，是自身细胞不受控制的异常增殖。这一发现彻底推翻了体液学说，为现代癌症研究奠定了基石。
  • 哈尔斯特德与根治性手术： 基于癌症是局部疾病的早期认知（尽管后来发现并不完全准确），美国外科医生威廉·哈尔斯特德在19世纪末开创了根治性乳腺切除术。他主张大范围切除肿瘤组织、周围淋巴结及相关肌肉，以期彻底清除癌细胞。这种“根治性”手术理念在接下来几十年主导了癌症的外科治疗，并推广到其他类型的癌症。尽管这种手术创伤巨大、并发症多，但在那个没有其他有效疗法的时代，它确实提高了一些早期癌症患者的生存率。然而，人们也逐渐意识到，对于已经扩散的癌症，单纯手术往往无能为力。

第二部分：化疗的诞生与“抗癌战争” (20世纪初 - 20世纪70年代)

• 放射治疗的初步探索：

  • 伦琴与居里夫妇： 19世纪末X射线的发现和居里夫妇对放射性元素（镭）的研究，意外地开启了放射治疗癌症的可能性。医生们发现射线可以杀死快速分裂的癌细胞，放疗开始成为继手术后的第二种主要治疗手段，尤其适用于某些特定部位和类型的肿瘤。

• 化疗的意外起源与西德尼·法伯的突破：

  • 氮芥的“礼物”： 第二次世界大战期间，一次化学武器（氮芥气）泄漏事件导致受害者白细胞数量急剧下降。这一发现启发了古德曼和吉尔曼等人思考：既然氮芥能杀死正常的白细胞，是否也能杀死恶性增殖的白细胞（即白血病细胞）？他们秘密进行的临床试验取得了初步成功，标志着化疗的诞生。
  • 法伯与抗叶酸剂： 波士顿儿童医院的病理学家西德尼·法伯被誉为“现代化学疗法之父”。在20世纪40年代，他观察到叶酸似乎会加速儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的恶化。基于此，他大胆尝试使用叶酸拮抗剂（氨基蝶呤）治疗ALL患儿，并首次使部分患儿病情得到缓解。这一突破性的工作证明了化学药物可以系统性地对抗癌症，为化疗研究开辟了广阔前景。法伯不仅是科学家，也是积极的社会活动家，他努力争取公众和政府对癌症研究的支持。

• “抗癌战争”的发动与早期组合化疗：

  • 玛丽·拉斯克的推动： 强大的社会活动家玛丽·拉斯克与法伯等人联合，游说政府加大对癌症研究的投入。她的努力促成了1971年美国《国家癌症法案》的签署，尼克松总统宣布向癌症“宣战”。这使得国家癌症研究所（NCI）获得了前所未有的资金和支持，推动了癌症研究的快速发展。
  • VAMP方案的胜利： 20世纪60年代，研究者们开始尝试联合使用多种化疗药物以提高疗效并减少耐药性。埃米尔·弗雷和埃米尔·弗莱雷克等人提出的VAMP方案（长春新碱、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、强的松）在治疗儿童ALL方面取得了显著成功，治愈率大幅提高。这证明了组合化疗的巨大潜力，并成为后续化疗方案设计的重要原则。
  • 化疗的局限与毒性： 尽管化疗取得了进展，但其“通杀”特性（即同时杀伤癌细胞和正常快速分裂的细胞，如骨髓细胞、毛囊细胞、消化道黏膜细胞）带来了严重的副作用，如脱发、恶心呕吐、免疫抑制等。患者生活质量受到严重影响，且很多实体瘤对化疗反应不佳或容易产生耐药性。

第三部分：癌症生物学的革命性认知 (20世纪70年代 - 20世纪末)

• 致癌病毒与致癌基因的发现：

  • 劳斯与劳斯肉瘤病毒： 早在20世纪初，佩顿·劳斯就发现了鸡的肉瘤可以由一种病毒（劳斯肉瘤病毒，RSV）传播，首次揭示了病毒与癌症的联系。但这一发现在很长一段时间内未被主流医学界重视。
  • 瓦姆斯与毕晓普的里程碑： 20世纪70年代，哈罗德·瓦姆斯和迈克尔·毕晓普通过研究RSV，发现其致癌基因（src）实际上起源于宿主细胞的正常基因（原癌基因 c-src）。这些原癌基因在正常细胞生长和分裂中扮演重要角色，当它们发生突变或异常激活时，就可能转化为致癌基因，驱动细胞癌变。这一发现革命性地改变了人们对癌症起源的理解——癌症源于我们自身基因的变异，并为他们赢得了诺贝尔奖。
  • 更多致癌基因与抑癌基因的涌现： 继src之后，科学家们陆续发现了许多其他致癌基因（如ras, myc）和另一类重要的癌症相关基因——抑癌基因（如p53, RB）。抑癌基因在正常情况下能抑制细胞过度生长，当它们失活或功能缺失时，细胞就失去了重要的“刹车”机制，容易癌变。p53基因的突变在超过一半的人类癌症中出现，被称为“基因组的守护者”。

• 细胞信号通路与癌症的分子机制：

  • 生长因子与受体： 随着对致癌基因和抑癌基因功能的深入研究，科学家们开始描绘出复杂的细胞信号传导网络。他们发现，许多致癌过程涉及到生长因子、生长因子受体、细胞内信号分子以及转录因子等组成的信号通路异常。例如，某些癌细胞会过度表达生长因子受体，或者信号通路中的关键分子持续激活，导致细胞失控性增殖。
  • 细胞周期失控与凋亡抑制： 正常细胞的生长和分裂受到细胞周期的严格调控，程序性细胞死亡（凋亡）机制则能清除受损或多余的细胞。癌症的发生往往伴随着细胞周期检查点的失灵和抗凋亡能力的增强。

• 癌症预防意识的觉醒与环境致癌因素：

  • 吸烟与肺癌： 20世纪中期，流行病学研究（如多尔和希尔的研究）确凿地证实了吸烟与肺癌之间的强烈因果关系。这唤醒了公众对环境致癌因素的警惕，推动了控烟运动。
  • 其他致癌物： 科学家们也逐渐认识到石棉、苯、黄曲霉素等多种化学物质和物理因素的致癌性。癌症预防的重要性开始得到强调。

第四部分：靶向治疗、个体化医疗与未来展望 (21世纪初至今)

• 靶向治疗的曙光——格列卫的奇迹：

  • BCR-ABL与慢性粒细胞白血病（CML）： 对CML发病机制的研究发现，绝大多数CML患者体内存在费城染色体，这是由9号和22号染色体易位产生的异常染色体，导致BCR和ABL两个基因融合，形成BCR-ABL融合基因。该融合基因编码的蛋白质具有持续的酪氨酸激酶活性，是驱动CML细胞恶性增殖的关键。
  • 伊马替尼（格列卫）的诞生： 基于对BCR-ABL这一明确致病靶点的认识，布莱恩·德鲁克尔等人与制药公司合作，开发了能够特异性抑制BCR-ABL激酶活性的药物——伊马替尼（格列卫）。临床试验结果令人震撼，格列卫对CML的疗效远超传统化疗，且副作用相对较小。格列卫的成功标志着癌症治疗进入“靶向治疗”时代，即针对癌细胞特有的分子靶点进行精准打击。

• 更多靶向药物与伴随诊断：

  • 赫赛汀与HER2阳性乳腺癌： 曲妥珠单抗（赫赛汀）是针对HER2（人表皮生长因子受体2）过度表达的乳腺癌的单克隆抗体药物，显著改善了这类患者的预后。
  • EGFR抑制剂与肺癌： 针对携带EGFR（表皮生长因子受体）基因突变的非小细胞肺癌，也开发出了吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物。
  • 伴随诊断的重要性： 靶向治疗的成功依赖于准确识别哪些患者携带相应的药物靶点，因此，基因检测等“伴随诊断”技术变得至关重要。

• 免疫治疗的复兴与突破：

  • 免疫监视与肿瘤免疫逃逸： 人体免疫系统具有识别并清除癌细胞的“免疫监视”功能。然而，癌细胞会进化出多种机制来逃避免疫系统的攻击。
  • 免疫检查点抑制剂： 近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂取得了革命性突破。这些药物通过阻断抑制免疫细胞活性的“刹车”信号，重新激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。它们在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症中展现出持久的疗效，为癌症治疗带来了新的希望。CAR-T细胞疗法等细胞免疫疗法也在血液肿瘤中取得了巨大成功。

• 对癌症复杂性的再认识与未来挑战：

  • 肿瘤异质性与耐药性： 即使是同一种癌症，不同患者之间甚至同一患者体内的不同癌细胞团之间也存在显著的基因和表型差异（肿瘤异质性）。这种异质性是导致治疗反应差异和耐药性产生的重要原因。癌细胞会不断进化以适应治疗压力。
  • 预防与早期诊断： 穆克吉强调，尽管治疗手段不断进步，但预防（如控烟、疫苗接种、健康生活方式）和早期诊断仍然是降低癌症负担的最有效途径。
  • 姑息治疗与人文关怀： 对于无法治愈的晚期癌症患者，提供高质量的姑息治疗，关注其生活质量和尊严，同样至关重要。
  • 未竟的战争： 书的结尾，作者坦言，尽管取得了巨大进步，但“众病之王”依然强大。抗癌之路依然漫长，需要持续的科研投入、创新的治疗策略以及全球性的合作。癌症的“传记”仍在书写，人类的抗争也远未结束。

这本书通过引人入胜的叙事，将科学发现、临床实践、患者经历和历史背景巧妙地融合在一起，展现了人类与癌症斗争的艰辛历程和不屈精神。

要点

1. 癌症的本质与历史认知

   • 古老的疾病： 癌症并非现代病，有数千年的可追溯历史（古埃及文献）。
   • 早期错误理论：
     • 希波克拉底的“体液学说”（黑胆汁过多）。
     • 盖伦的理论长期统治西方医学。
   • 科学认知的曙光：
     • 19世纪鲁道夫·魏尔啸提出“所有细胞来源于细胞”，确立癌症的细胞病理学基础。
   • 癌症的定义演变： 从体液失衡到细胞异常增殖，再到基因突变和信号通路失调的复杂疾病。

2. 癌症治疗手段的演进

   • 外科手术：
     • 早期尝试切除体表肿瘤。
     • 19世纪末威廉·哈尔斯特德开创根治性乳腺切除术，强调“大范围切除”。
     • 局限性：对已转移癌症无效，创伤大。
   • 放射治疗：
     • 19世纪末X射线和镭的发现推动了放疗的出现。
     • 利用射线杀伤快速分裂的癌细胞。
     • 成为重要的局部治疗手段。
   • 化学治疗（化疗）：
     • 起源： 二战期间氮芥的军事应用意外发现其抑制白细胞作用。
     • 先驱： 西德尼·法伯使用叶酸拮抗剂（氨基蝶呤）治疗儿童白血病取得首次缓解，被誉为“现代化学疗法之父”。
     • 发展：
       • 组合化疗（如VAMP方案）显著提高白血病治愈率。
       • “细胞周期特异性”和“细胞周期非特异性”药物的分类。
     • 挑战：
       • 严重的毒副作用（“地毯式轰炸”）。
       • 肿瘤耐药性。
   • 靶向治疗：
     • 理论基础： 对癌症分子生物学机制的理解（致癌基因、信号通路）。
     • 里程碑： 伊马替尼（格列卫）治疗慢性粒细胞白血病（CML），针对BCR-ABL融合基因。
     • 特点： 精准打击癌细胞特有分子靶点，疗效显著，副作用相对较小。
     • 其他例子： 赫赛汀（乳腺癌）、EGFR抑制剂（肺癌）。
     • 依赖： 伴随诊断（基因检测）。
   • 免疫治疗：
     • 理论基础： 激活患者自身免疫系统攻击癌细胞。
     • 突破： 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1, CTLA-4抗体）。
     • 其他形式： CAR-T细胞疗法。
     • 在多种癌症中显示出持久疗效。

3. 癌症的生物学基础

   • 细胞层面： 癌细胞是正常细胞叛变而来，特征是失控性增殖、永生化、侵袭和转移。
   • 基因层面：
     • 致癌基因（Oncogenes）： 由原癌基因突变激活而来，促进细胞生长和分裂（如ras, myc, src）。
     • 抑癌基因（Tumor Suppressor Genes）： 正常时抑制细胞生长，失活后导致细胞癌变（如p53, RB）。p53突变见于多种癌症。
     • DNA修复基因： 突变后导致基因组不稳定性增加。
   • 病毒与癌症： 某些病毒可诱发癌症（如劳斯肉瘤病毒、HPV、EBV、乙肝病毒）。
   • 细胞信号通路： 癌症涉及复杂的细胞信号网络失调，导致生长信号过度激活或抑制信号缺失。
   • 肿瘤微环境： 癌细胞与周围基质细胞、免疫细胞等相互作用，影响肿瘤进展。
   • 肿瘤异质性： 肿瘤内部细胞群体存在基因和表型差异，是治疗耐药的重要原因。
   • 转移： 癌细胞从原发部位扩散到身体其他部位，是癌症致死的主要原因。

4. 社会、政治与文化因素

   • “抗癌战争”：
     • 推动者： 玛丽·拉斯克、西德尼·法伯等。
     • 标志： 1971年美国《国家癌症法案》签署，国家癌症研究所（NCI）获得大量资助。
     • 影响： 极大推动了癌症研究，但也曾一度引发过度乐观。
   • 公众认知与恐惧： 癌症长期被视为不治之症，引发社会恐慌和污名化。
   • 预防与生活方式：
     • 吸烟与肺癌的明确关系推动了控烟运动。
     • 对饮食、环境致癌物、筛查的重视。
   • 患者权益与倡导： 患者组织在推动研究、改善治疗和争取权益方面发挥重要作用。
   • 伦理考量： 临床试验中的伦理、新药的可及性与价格等。

5. 核心主题与未来展望

   • 癌症的复杂性与适应性： 癌症非单一疾病，而是数百种疾病的总称，且不断进化以抵抗治疗。
   • 持久战： 抗癌斗争是漫长而艰巨的，没有一蹴而就的“银弹”。
   • 个体化医疗： 基于个体基因组、肿瘤分子特征和生活方式制定治疗方案。
   • 预防与早诊： 依然是最有效的抗癌策略。
   • 姑息治疗： 关注晚期患者的生活质量和尊严。
   • 持续研究的必要性： 对癌症生物学更深层次的探索是最终战胜癌症的关键。
   • 希望与坚韧： 书中展现了科学家、医生和患者在面对癌症时的不懈努力和人性光辉。

问答

1. 问：为什么这本书将癌症称为“众病之王”？ 答： 因为癌症古老而普遍，表现形式多样，机制复杂且极具适应性。它像一个狡猾的“帝王”一样，难以被彻底征服，长期以来在各种疾病中致死率和带来的痛苦都名列前茅，对人类社会造成了深远影响。

2. 问：癌症的认知是如何从“体液失衡”发展到“基因疾病”的？ 答： 古代希波克拉底认为是“黑胆汁”过多。19世纪魏尔啸发现癌症是细胞异常增殖。20世纪70年代，瓦姆斯和毕晓普等人发现致癌基因，揭示了癌症源于细胞自身基因的突变和损伤，从而将癌症认知带入分子和基因层面。

3. 问：西德尼·法伯在癌症治疗史上有何重要贡献？ 答： 他是“现代化学疗法之父”。在20世纪40年代，他首次使用叶酸拮抗剂（氨基蝶呤）成功缓解了儿童急性淋巴细胞白血病，证明化学药物可以对抗癌症。他还积极推动社会对癌症研究的关注和投入。

4. 问：美国的“抗癌战争”是指什么？它取得了哪些成果，又有哪些反思？ 答： 指1971年美国总统尼克松签署《国家癌症法案》，大幅增加对癌症研究的投入，旨在“征服”癌症。成果包括：推动了癌症基础研究和临床试验的快速发展，催生了许多新的治疗方法。反思：初期目标过于乐观，低估了癌症的复杂性；有时过度强调“治愈”而忽视了预防和姑息治疗的重要性。

5. 问：什么是致癌基因和抑癌基因？它们在癌症发生中扮演什么角色？ 答：

   • 致癌基因 是由正常的原癌基因突变激活而来，像“油门”一样，过度激活会促进细胞不受控制地生长和分裂。
   • 抑癌基因 正常时像“刹车”一样，能抑制细胞过度生长或促使异常细胞凋亡。当抑癌基因失活或功能丧失时，细胞就失去了重要的控制机制，容易癌变。

6. 问：靶向治疗与传统化疗有何根本区别？格列卫为什么是靶向治疗的里程碑？ 答：

   • 传统化疗： 主要通过杀伤所有快速分裂的细胞（包括癌细胞和部分正常细胞）来治疗癌症，副作用大。
   • 靶向治疗： 针对癌细胞特有的分子靶点（如特定突变基因或蛋白）进行精准攻击，对正常细胞影响较小，疗效更显著，副作用相对更轻。
   • 格列卫 (伊马替尼) 是第一个基于对癌症特定分子机制（BCR-ABL融合基因导致慢性粒细胞白血病）理解而成功研发的靶向药，它极大地改善了CML患者的预后，验证了靶向治疗策略的可行性和巨大潜力。

7. 问：免疫治疗是如何对抗癌症的？它为什么被认为是癌症治疗的一大突破？ 答： 免疫治疗旨在重新激活或增强患者自身的免疫系统来识别和杀伤癌细胞。癌细胞会利用一些机制（如免疫检查点）来“麻痹”免疫细胞。免疫检查点抑制剂等药物能解除这种“麻痹”，使免疫细胞恢复攻击力。它之所以是突破，是因为它为许多传统治疗无效的晚期癌症患者带来了持久的缓解甚至治愈的希望，并且作用机制独特。

8. 问：为什么说癌症的预防和早期诊断比治疗更重要？ 答： 因为一旦癌症发展到晚期并发生转移，治疗难度会极大增加，治愈率也显著下降。通过健康生活方式（如不吸烟、健康饮食）、接种疫苗（如HPV疫苗预防宫颈癌）、避免接触已知致癌物等可以显著降低患癌风险。而早期诊断（如定期筛查）可以在癌症尚局限于原发部位、更容易治疗时发现它，从而大幅提高治愈率和患者生存质量。

9. 问：读完这本书，我们应该对癌症抱有怎样的态度？ 答： 我们应该认识到癌症的复杂性和抗争的艰巨性，但不必绝望。科学在不断进步，新的治疗方法层出不穷，人类对癌症的理解日益加深。同时，要重视预防和早期筛查，保持积极乐观的心态，并对科学家、医生和患者的努力保持敬意。这场与“众病之王”的斗争远未结束，需要持续的智慧、勇气和投入。

10. 问：书中反复提及的“细胞的叛变”或“自我的扭曲版本”是什么意思？ 答： 这指的是癌症起源于人体自身的细胞。正常细胞在内外因素作用下发生基因突变，逐渐摆脱了正常的生长调控、分化和凋亡机制，变成了无限增殖、具有侵袭和转移能力的“叛变”细胞。癌细胞本质上是我们自身细胞的“黑暗”或“扭曲”版本，这既解释了癌症的狡猾难治，也体现了其生物学上的深刻根源。